Сюжет разворачивается на Марсе через 50 лет после окончания событий «Red Faction: Guerrilla», третьей игры серии. Терраформер, который регулировал климат на планете, поддерживая атмосферу, был уничтожен, что привело к дестабилизации климата до такой степени, что сделало его невозможным для пребывания людей на поверхности планеты. Колонисты создали разветвлённую сеть подземных сооружений, куда и переселились с поверхности планеты.

Новые типы тяжелых врагов появляются как боссы. Они носят толстую броню и часто требуют особого метода нападения для поражения.

Кооперативный режим игры был расширен и усовершенствован. Игроки могут заранее выработать тактику боя, например скооринировав стрельбу из снайперских винтовок или сымитировать сдачу в плен. Важную роль тут играет взятый из MMORPG показатель Аггро, который пополняется за счёт агрессивных действий и тем самым привлекает внимание солдат противника на одного из двух героев, что позволяет ему напарнику совершать обходные манёвры или стрельбу с фланга.

Игра повествует о двух наёмниках, участвующих в войнах, политических беспорядках и заговорах в период с 1993 по 2009 года. Главная особенность игры — необходимость скоординированной командной работы для достижения игровых целей. Хотя Army of Two предназначена для игры с другим человеком в качестве партнёра, искусственный интеллект, запрограммированный следовать стратегиям игрока, также присутствует. Зависимость от напарника (будь то человек или ИИ) настолько сильна, что большинство заданий невозможно выполнить без него.