Игровой процесс напоминает предыдущую часть — врагов много, но из них после смерти выпадают боеприпасы, в количестве, зависящем от уровня сложности. В то же время, по сравнению с предыдущими частями значительно развита система сражения в ближнем бою, использующая, в частности, большое количество комбо-ударов. Зомби могут не только набрасываться на персонажа, но и использовать оружие. В такие моменты у игрока появляется возможность вырвать из рук врага оружие и тут же применить его. Во время ближнего боя расходуется выносливость, что вынуждает игрока брать передышку или комбинировать ближний и дистанционный бой.

События Condemned 2: Bloodshot происходят спустя 11 месяцев, после событий первой Condemned. Мистический феномен, вызывающий тягу к безумному насилию и массовому психозу среди бомжей и прочих отбросов общества в Метро-Сити стал только хуже, увеличилось количество бунтов на улицах. Протагонист Итан Томас, уволившийся из отдела ФБР по серийным убийствам после событий из расследования дела о Серийном Убийце X, скатился вниз и теперь стал бездомным, жестоким алкоголиком. Он до сих пор страдает от паранормальных видений, а его алкоголизм проявляется как злое альтер эго, издевающееся над ним в его галлюцинациях.